هليكوباكتر بايلوري

الإنتان بالملتوية البوابية  تتواجد الملتوية البوابية في المعدة في حوالي 50٪ من سكان العالم ، وبشكل أساسي مدى الحياة ما لم يتم القضاء عليها بالمضادات الحيوية. إن وجود هذا الكائن الحي في المعدة هو عامل الخطر الرئيسي للتقرح الهضمي وكذلك للإصابة بالسرطان الغدي في المعدة والإصابة باللمفوما المرتبطة بالغشاء المخاطي وتسمى لمفوما MALT.

ولقد أحدث علاج الملتوية البوابية (أو الحلزونية البوابية كما تسمى في بعض المراجع) ثورة في السيطرة على مرض القرحة الهضمية مما وفر علاجًا دائمًا في معظم الحالات. ويمثل هذا العلاج أيضًا الخط الأول في معالجة المرضى الذين يعانون من ورم الغدد الليمفاوية MALT المعدي منخفض الدرجة.

علاج جرثومة المعدة ليس له أي فائدة في علاج سرطان المعدة الغدي، ولكن اجتثاث هذه الجرثومة من المعدة يعتبر وقاية ويمكن أن يمنع الإصابة بالورم الخبيث المعدي والتقرح الهضمي. ومن جهة أخرى تشير العديد من الدراسات إلى أن استعمار الحلزونية البوابية للمعدة مدى الحياة قد يوفر بعض الحماية ضد مضاعفات مرض الجزر المعدي المريئي (GERD)، بما في ذلك سرطان المريء الغدي. وركزت الأبحاث الحديثة على دور الحلزونية البوابية كعامل خطورة أيضًا لبعض الأمراض خارج المعدة ودورها في الوقاية من بعض المشكلات الطبية الناشئة مؤخرًا ، مثل الربو الذي يصيب الأطفال وحالات الحساسية والتمثيل الغذائي الأخرى. العامل الممرض الملتوية البوابية أو هيليكوباكتر هي بكتيريا سلبية الغرام استعمرت المعدة عند البشر منذ أكثر من 100000 عام.

وتعيش في مخاط المعدة، مع وجود نسبة من البكتيريا ملتصقة بالغشاء المخاطي وربما عدد قليل جدًا من هذه الكائنات الحية تدخل الخلايا أو تخترق الغشاء المخاطي, ويكون توزيع الكائن الحي مخاطيًا وليس جهازيًا. كما أن شكله اللولبي وسوطه يجعله قادراً على الحركة في بيئة المخاط. يمتلك هذا الكائن الحي العديد من الآليات المقاومة للحمض، وأبرزها إنتاج اليورياز الذي يحفز تحلل اليوريا لإنتاج الأمونيا المؤقتة.

والحلزونية البوابية هي بكتريا قادرة على النمو في مستويات منخفضة من الأكسجين وتنمو ببطء وتتطلب وسائط نمو معقدة في المختبر. وتوجد أنواع أخرى من جرثومة الهيليكوباكتر ولكنها بنسب صغيرة مما يفسر إصابة المعدة بالهليكوباكتر بأنواع أخرى غير الحلزونية البوابية، والتي يُحتمل أن تكون مكتسبة كأمراض حيوانية المصدر. الوبائيات وعوامل الانتشار والخطورة انتشار الحلزونية البوابية بين البالغين أقل من 30٪ في معظم أنحاء الولايات المتحدة وأوروبا وأوقيانوسيا مقابل أكثر من 60٪ في أجزاء كثيرة من إفريقيا وأمريكا الجنوبية وغرب آسيا. وفي الولايات المتحدة ويختلف الانتشار باختلاف العمر وقد يصل إلى 50٪ من الأشخاص البالغين من العمر 60 عامًا، و 20٪ تقريبًا من الأشخاص البالغين من العمر 30 عامًا، و أقل من 10٪ من الأطفال مصابين بهذه الملتوية البوابية. وعادة ما يتم اكتساب الحلزونية البوابية في مرحلة الطفولة, ويرجع الارتباط العمري في الغالب إلى تأثير البيئة العائلية حيث كان الأطفال البالغون من العمر 60 عامًا مستعمرين بشكل أكثر شيوعًا كأطفال مقارنة بالأطفال الحاليين. الاكتساب التلقائي أو فقدان الحلزونية البوابية في مرحلة البلوغ أمر غير شائع. ويعزى أحياناً إصابة الأطفال إلى عوامل الخطر الرئيسية للإصابة وهي الازدحام في المنزل وعدم وجود وقاية في مرحلة الطفولة.

وأظهرت الدراسات الحديثة انخفاضًا في معدلات الانتشار على مدى نصف القرن الماضي بالتزامن مع التطور الاجتماعي والاقتصادي وانتشار العلاجات المضادة للبكتيريا. انتقال العدوى البشر هم المستودع المهم الوحيد لبكتيريا الحلزونية البوابية, وقد يكتسب الأطفال هذا الكائن الحي الممرض من والديهم أو من الأطفال الآخرين. الأول أكثر شيوعًا في البلدان المتقدمة والأخير في البلدان الأقل نموًا. ولم يتم تأكيد ما إذا كان الانتقال يحدث في كثير من الأحيان عن طريق الشرج - الفم أو عن طريق الفم - الفم فلا زال ذلك غير معروف، ولكن يمكن استنبات الحلزونية البوابية بسهولة من القيء والارتجاع المعدي المريئي، بينما يكون أصعب في الاستزراع من البراز.

ويحدث معظم اكتساب الحلزونية البوابية خلال السنوات الأولى من الطفولة. الإمراضية والسببيات يؤدي غزو الحلزونية البوابية للمعدة على المدى الطويل إلى التهاب المعدة السطحي المزمن، وهو استجابة نسيجية في المعدة تتضمن ارتشاح الغشاء المخاطي المعدي بخلايا أحادية النواة وخلايا متعددة الأشكال. (يجب استخدام مصطلح التهاب المعدة لوصف هذه الصورة النسيجية ولوصف المظاهر التنظيرية والأعراض, ولكن التنظير المكبّر وحده الذي يبين النتائج المجهرية أو يبين وجود الحلزونية البوابية وحتى هذا غير كافٍ للتشخيص) وعلى الرغم من أن الحلزونية البوابية قادرة على العديد من التكيفات التي تمنع التحفيز المفرط لجهاز المناعة إلا إن الاستعمار يترافق مع استجابة مناعية محلية وجهازية ثابتة ، بما في ذلك إنتاج الأجسام المضادة والاستجابات الخلوية.

ومع ذلك فإن هذه الاستجابات غير فعالة في إزالة البكتيريا, ويبدو أن عدم اجتثاث هذا العامل الممرض يرجع جزئيًا إلى ضعف تحريض البكتيريا الحلزونية للجهاز المناعي مما يعزز استمرار هذه البكتريا. معظم الأشخاص المصابين بالبكتيريا الحلزونية البوابية لا يتظاهرون بالأعراض السريرية. وإن إصابة بعض الأشخاص بمرض عرضي واضح بينما البعض الآخر لا يصاب به يدل على أن مظاهر السريرية مرتبطة بمجموعة من العوامل منها اختلافات السلالة البكتيرية، وقابلية المضيف للمرض، والعوامل البيئية.

عوامل الفوعة البكتيرية العديد من عوامل الفوعة للبكتيريا الحلزونية البوابية ترافق الحالات التي تتظاهر بالأعراض بينما تختفي في الحالات اللاعرضية. جزيرة cag هي مجموعة من الجينات التي تشفر نظام إفراز بكتيري من النوع الرابع. ومن خلال هذا النظام يتم نقل بروتين المستجيب CagA ، إلى الخلايا الظهارية ، حيث يمكن تنشيطه عن طريق الفسفرة ويحث على نقل إشارة الخلية المضيفة وينتج عن التغيرات التكاثرية والهيكلية والالتهابية في الخلية فيرتبط البروتين الموجود في طرف الجهاز الإفرازي CagL بالإنتغرينات الموجودة على سطح الخلية مما يؤدي إلى مزيد من الإشارات. أخيرًا المكونات القابلة للذوبان من الغليكوببتيد الخاص بجدار الخلية تدخل إلى الخلية بواسطة نفس الجهاز المفرز ويتم التعرف على هذه المكونات من خلال المستقبل البكتيري داخل الخلايا Nod1 والذي يحفز استجابة السيتوكين المسببة للالتهابات مما يؤدي إلى استجابة الأنسجة المرتشحة بالإصابة, ويزيد حمل سلالات cag الإيجابية من خطر الإصابة بكل من القرحة الهضمية والسرطان الغدي في المعدة. والعامل الرئيسي الثاني لتفاعل المضيف هو السيتوتوكسين الخلوي VacA ، الذي يشكل مسامًا في أغشية الخلايا. إن VacA متعدد الأشكال كما أن نقل الأشكال الأكثر نشاطًا يزيد أيضًا من خطر الإصابة بأمراض القرحة وسرطان المعدة.

وتشمل العوامل البكتيرية الأخرى المرتبطة بزيادة خطر الإصابة بالمرض المواد القادرة على الاندخال والارتشاح مثلBabA (الذي يرتبط بمستضدات الزمر الدموية على الخلايا الظهارية). العوامل الجينية والبيئية للمضيف الخصائص الأساسية للمضيف هي التي تحدد نوع المرض من خلال تعدد الأشكال الجينية التي تؤدي إلى تنشيط الاستجابة المناعية للجسم, بما في ذلك تعدد الأشكال في جينات السيتوكين وفي الجينات التي تشفر بروتينات التعرف على البكتيريا مثل المستقبلات الشبيهة بـ Toll وعلى سبيل المثال الأشخاص المصابون الذين يعانون من تعدد الأشكال في جين إنترلوكين 1 الذي يزيد من إنتاج هذا السيتوكين استجابةً لعدوى الحلزونية البوابية معرضون لخطر الإصابة بسرطان المعدة الغدي. بالإضافة إلى ذلك فإن العوامل البيئية المساعدة مهمة في التسبب بالمرض. ويزيد التدخين من مخاطر الإصابة بقرحة الاثني عشر وسرطان المعدة لدى الأفراد المصابين بالبكتيريا الحلزونية البوابية, كما تزيد الأنظمة الغذائية الغنية بالملح والأطعمة المحفوظة من مخاطر الإصابة بالسرطان، في حين أن الأنظمة الغذائية الغنية بمضادات الأكسدة وفيتامين ج تعتبر وقائية بشكل متواضع.

إنتشار مخاطر التهاب المعدة والعوامل الممرضة التفريقية يرتبط نمط استجابة نسيج المعدة بعوامل خطورة المرض, والتهاب غار المعدة السائد يرتبط ارتباطًا وثيقًا بتقرح الإثني عشري، بينما يرتبط التهاب المعدة الشامل والتهاب جسم المعدة السائد بتقرح المعدة والسرطان الغدي. وربما يفسر هذا الاختلاف سبب عدم تعرض المرضى الذين يعانون من تقرحات الاثني عشر لخطر الإصابة بسرطان غدي معدي في وقت لاحق من الحياة على الرغم من استعمار الحلزونية البوابية.

الأسباب الإمراضية لتقرح الاثني عشري صار من الواضح اليوم طبيعة العلاقة بين استعمار المعدة بالملتوية البوابية وبين تقرح الاثني عشري إذ تبين أن استجابة أنسجة المخاطية المعدية لوجود الملتوية البوابية في غار المعدة تقلل من عدد الخلايا D المنتجة للسموماتوستاتين. ونظرًا لأن السوماتوستاتين يثبط إفراز الجاسترين ، فإن مستويات الجاسترين أعلى منها في الأشخاص الغير مصابين بالبكتيريا الحلزونية البوابية، وتؤدي هذه المستويات المرتفعة إلى زيادة إفراز الحمض من الخلايا المفرزة في جسم المعدة.

ورغم أن العلاقة بين زيادة إفراز الحمض المعدي وتقرح الاثني عشري لازالت مجهولة ولكنها موجودة, وقد تساهم زيادة إفراز الحمض المعدي في تكوين حؤول معدي في مخاطية الاثني عشري. وقد تصبح هذه الاستحالات النسيجية المعدية في مخاطية الاثني عشر مستعمرة بواسطة الحلزونية البوابية وبالتالي يلتهب ويتقرح. الإمراضية في قرحة المعدة والسرطانة الغدية في المعدة الإمراضية في هذه الحالات غير مفهومة بشكل جيد وعلى الرغم من زيادة الحدوث لهما مرتبطة بالتهاب المعدة الشامل أو الجزئي بالملتوية البوابية, لا تزال التغيرات الهرمونية المذكورة سابقا مرافقة للالتهاب هذا, ولكن الاستجابة النسيجية في جسم المعدة تبين أن إنتاج الحمض ينقص رغم ارتفاع مستوى الغاسترين في الدم, كما تنتشر التقرحات على الحدود بين الغار والجسم من المعدة وهي منطقة غالبا ما تكون مصابة بالالتهاب بالملتوية البوابية, ينشأ سرطان المعدة عادة في المعدة مع التهاب المعدة الضموري الواسع ونقص الهيدروكلورية، وربما ينجم عن التلف التدريجي للحمض النووي وبقاء استنساخ الخلايا الظهارية غير الطبيعية.

ويُعتقد أن تلف الحمض النووي يرجع أساسًا إلى تفاعل الأكسجين وأنواع النيتروجين الناشئة عن الخلايا الالتهابية، وفيما يتعلق بالبكتيريا الأخرى التي تعيش في معدة ناقصة الكلور فقد تبين من الدراسة النسيجية للخزعات المعدية التي أخذت بعد عدة سنوات من نفس المريض أن النوع المعوي الشائع من سرطان المعدة الغدي يتبع التغييرات التدريجية من التهاب المعدة البسيط إلى ضمور المعدة والحؤول وخلل التنسج. النوع الثاني المنتشر من سرطان المعدة الموجود بشكل أكثر شيوعًا لدى البالغين الأصغر سنًا قد ينشأ مباشرة من التهاب المعدة المزمن دون تغييرات ضامرة.

وفي السنوات الأخيرة كان هناك ارتفاع تدريجي في سرطانات المعدة المتمركزة في جسم المعدة والتي تحدث عند البالغين الأصغر سنًا (أقل من 50 عامًا) وبشكل غير متناسب عند الإناث ويبدو أن هذا يحدث في غياب الحلزونية البوابية. الإمراضية في اللمفوما المعدية من النمط MALT الأورام اللمفاوية MALT ذات الخلايا B منخفضة الدرجة هي أورام خبيثة نادرة، تم الإبلاغ عنها بمعدل 1 لكل مليون نسمة سنويًا قبل اكتشاف الحلزونية البوابية. ومنذ ذلك الحين ارتفع معدل الاصابات المبلغ عنها بشكل كبير, وتنشأ هذه الأورام من منطلق التحفيز المزمن لمجموعات الخلايا الليمفاوية بسبب استعمار الحلزونية البوابية المستمر, والأهم من ذلك كانت هناك تقارير عديدة عن استجابة هذه الأورام منخفضة الدرجة بشكل كبير لعلاجات استئصال الحلزونية البوابية.

ومع ذلك ، فإن الحد الفاصل بين الورم الخبيث الحقيقي والتضخم اللمفاوي الحميد غير مؤكد. ومن بين المستجيبين لاستئصال الحلزونية البوابية لا يمتلك معظمهم خاصية انتقال الورم الخبيث, وقد لا يكون لديهم أورام خبيثة حقيقية بل تكاثر ليمفوي متعدد النسيلة حميد. كما ارتبطت سلالات الحلزونية البوابية إيجابية CagA بشكل كبير مع سرطان الغدد الليمفاوية المعديMALT مقارنةً بالحالات السلبية الانتقال. الوبائيات وعوامل الانتشار والخطورة انتشار الحلزونية البوابية بين البالغين أقل من 30٪ في معظم أنحاء الولايات المتحدة وأوروبا وأوقيانوسيا مقابل أكثر من 60٪ في أجزاء كثيرة من إفريقيا وأمريكا الجنوبية وغرب آسيا. وفي الولايات المتحدة ويختلف الانتشار باختلاف العمر وقد يصل إلى 50٪ من الأشخاص البالغين من العمر 60 عامًا، و 20٪ تقريبًا من الأشخاص البالغين من العمر 30 عامًا، و أقل من 10٪ من الأطفال مصابين بهذه الملتوية البوابية. وعادة ما يتم اكتساب الحلزونية البوابية في مرحلة الطفولة, ويرجع الارتباط العمري في الغالب إلى تأثير البيئة العائلية حيث كان الأطفال البالغون من العمر 60 عامًا مستعمرين بشكل أكثر شيوعًا كأطفال مقارنة بالأطفال الحاليين. الاكتساب التلقائي أو فقدان الحلزونية البوابية في مرحلة البلوغ أمر غير شائع.

ويعزى أحياناً إصابة الأطفال إلى عوامل الخطر الرئيسية للإصابة وهي الازدحام في المنزل وعدم وجود وقاية في مرحلة الطفولة. وأظهرت الدراسات الحديثة انخفاضًا في معدلات الانتشار على مدى نصف القرن الماضي بالتزامن مع التطور الاجتماعي والاقتصادي وانتشار العلاجات المضادة للبكتيريا. انتقال العدوى البشر هم المستودع المهم الوحيد لبكتيريا الحلزونية البوابية, وقد يكتسب الأطفال هذا الكائن الحي الممرض من والديهم أو من الأطفال الآخرين. الأول أكثر شيوعًا في البلدان المتقدمة والأخير في البلدان الأقل نموًا.

ولم يتم تأكيد ما إذا كان الانتقال يحدث في كثير من الأحيان عن طريق الشرج - الفم أو عن طريق الفم - الفم فلا زال ذلك غير معروف، ولكن يمكن استنبات الحلزونية البوابية بسهولة من القيء والارتجاع المعدي المريئي، بينما يكون أصعب في الاستزراع من البراز. ويحدث معظم اكتساب الحلزونية البوابية خلال السنوات الأولى من الطفولة. عوامل الفوعة البكتيرية العديد من عوامل الفوعة للبكتيريا الحلزونية البوابية ترافق الحالات التي تتظاهر بالأعراض بينما تختفي في الحالات اللاعرضية. جزيرة cag هي مجموعة من الجينات التي تشفر نظام إفراز بكتيري من النوع الرابع. ومن خلال هذا النظام يتم نقل بروتين المستجيب CagA ، إلى الخلايا الظهارية ، حيث يمكن تنشيطه عن طريق الفسفرة ويحث على نقل إشارة الخلية المضيفة وينتج عن التغيرات التكاثرية والهيكلية والالتهابية في الخلية فيرتبط البروتين الموجود في طرف الجهاز الإفرازي CagL بالإنتغرينات الموجودة على سطح الخلية مما يؤدي إلى مزيد من الإشارات.

أخيرًا المكونات القابلة للذوبان من الغليكوببتيد الخاص بجدار الخلية تدخل إلى الخلية بواسطة نفس الجهاز المفرز ويتم التعرف على هذه المكونات من خلال المستقبل البكتيري داخل الخلايا Nod1 والذي يحفز استجابة السيتوكين المسببة للالتهابات مما يؤدي إلى استجابة الأنسجة المرتشحة بالإصابة, ويزيد حمل سلالات cag الإيجابية من خطر الإصابة بكل من القرحة الهضمية والسرطان الغدي في المعدة.

والعامل الرئيسي الثاني لتفاعل المضيف هو السيتوتوكسين الخلوي VacA ، الذي يشكل مسامًا في أغشية الخلايا. إن VacA متعدد الأشكال كما أن نقل الأشكال الأكثر نشاطًا يزيد أيضًا من خطر الإصابة بأمراض القرحة وسرطان المعدة. وتشمل العوامل البكتيرية الأخرى المرتبطة بزيادة خطر الإصابة بالمرض المواد القادرة على الاندخال والارتشاح مثلBabA (الذي يرتبط بمستضدات الزمر الدموية على الخلايا الظهارية).